Sherlock Holmes (Robert Downey Jr.) és hű társa, Watson doktor (Jude Law) visszatérnek, hogy felvegyék a harcot a titokzatos Moriarty professzorral (Jared Harris), aki ravaszságban és gondolkodásban méltó ellenfele Holmes-nak, ráadásul ördögien gonosz és nem ismer sem félelmet, sem lehetetlent. Amikor Ausztria hercegét vérbe fagyva találják, minden jel arra utal, hogy öngyilkosság történt, azonban Holmes nem osztja ezen véleményt: szerinte gyilkosság volt, méghozzá Moriarty kezei által. És ez még csak a kezdet. A legendás detektív egy illegális férfiklubig követi a gaz professzor nyomait, ahol testvérével, Mycroft Holmes-szal (Stephen Fry) és Dr. Watson-nal találkozik. Nyomozása közben összefut egy cigány jósnővel, Sim-mel (Noomi Rapace), aki látnoki képességei potenciális áldozat lehet Moriarty lsitáján.